11月11日，江南大學食品學院/食品科學與資源挖掘全國重點實驗室的李言/王立研究團隊聯合中國科學院上海營養與健康研究所應浩研究團隊，在運動代謝領域取得重要突破，該成果揭示了乳酸驅動mTOR蛋白乳酸化修飾以激活自噬的新機制。研究發現，運動過程中產生的乳酸，能夠作為一種關鍵的信號分子，通過一種名為“乳酸化修飾”的機制，直接對細胞內的mTOR蛋白進行修飾，從而啟動骨骼肌的自噬過程，這對肌肉適應運動和維持代謝健康至關重要。研究成果“Lactylation of mTOR enhances autophagy in skeletal muscle during exercise”發表于國際學術期刊Cell?Chemical Biology。
運動有益健康，但其深層次的分子機制仍有待揭示。“自噬”是細胞內部“大掃除”的過程，能清除受損組分，對肌肉功能至關重要。運動時，肌肉中乳酸水平會迅速升高，傳統上被視為代謝廢物的乳酸，人們對其生理功能并不完全清楚。研究團隊通過緊密合作，在乳酸上升與自噬激活之間建立了直接聯系，為理解運動的益處奠定了新的分子基礎。研究發現，在一次急性運動后，小鼠骨骼肌中的乳酸水平迅速上升，且時間上早于自噬的激活。研究人員通過構建肌細胞特異性乳酸脫氫酶A敲除小鼠，證實了乳酸是維持骨骼肌正常自噬功能和運動能力所必需的物質，缺乏乳酸的小鼠表現出自噬受損、運動能力下降、肌肉萎縮和胰島素敏感性降低等一系列問題。
為進一步揭開上述現象背后的分子機制面紗，研究團隊將目光投向了自噬的關鍵負調控因子—mTORC1。團隊發現，乳酸并非通過傳統信號通路，而是直接對mTOR蛋白本身進行了一種新型的翻譯后修飾—乳酸化修飾。通過質譜分析等技術，團隊精準定位了mTOR蛋白上一個高度保守的乳酸化修飾位點：第921位賴氨酸（K921）。為驗證該位點的功能，研究人員構建了該位點突變（K921R）的小鼠模型。令人驚訝的是，當mTOR的K921位點無法被乳酸化時，運動無法有效抑制mTORC1的活性，導致自噬誘導受阻，小鼠同樣表現出與乳酸缺陷小鼠類似的肌肉功能障礙。這證明mTOR K921的乳酸化是連接乳酸信號與自噬激活的關鍵分子開關。進一步的機制研究表明，該乳酸化修飾通過促進負調控蛋白TSC1和節律蛋白PER2募集至mTORC1，從而抑制其活性。此外，研究還發現，該修飾對于運動同時激活的AMPK有效抑制mTORC1也是必需的。
通過該項研究，研究團隊提出以下工作假說（見下圖）：運動導致骨骼肌乳酸迅速升高；升高的乳酸直接乳酸化修飾mTOR蛋白的K921位點；此修飾協同AMPK的激活，共同抑制mTORC1活性；mTORC1的抑制進而解除其對自噬啟動的剎車作用，最終激活自噬，清理受損細胞器，維持肌肉健康。
圖：乳酸通過mTOR K921乳酸化修飾調控骨骼肌自噬的生理機制
這項研究不僅發現了mTOR蛋白的乳酸化修飾并闡明了其生理功能，拓展了人們對乳酸功能和運動益處的認知，更重要的是，它還揭示了“運動-乳酸-mTOR乳酸化-自噬”這一全新的信號軸，為將來開發通過模擬這一機制來改善肌肉健康和治療代謝性疾病的新策略奠定了堅實的理論基礎。
江南大學食品科學與資源國家重點實驗室李言研究員、王立教授，中國科學院上海營養與健康研究所應浩研究員為論文的共同通訊作者。研究獲得了中華人民共和國科學技術部、國家自然科學基金委員會、上海市等項目的資助。
文章鏈接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41223856/
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